而在良性结节中荒废[3] 云开注册

频年来，甲状腺癌的发病率包括我国在内的公共多个国度和地区呈现捏续快速高涨态势。公共年新发病例高达近60万，中国患者约占其中1/3以上（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。

图1 2020年中国癌症新发病例数前十的癌症

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，把柄肿瘤发祥及分化各别，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。肿瘤的分化过程越低，其侵袭性越高，预后越差。

图2 甲状腺癌分型及预后

不同亚型的甲状腺癌具有不同的遗传分子特征，如PTC常见BRAF基因突变（详见“甲状腺癌与BRAF基因之间的那些事”）；MTC常见RET基因突变（详见“甲状腺癌与RET基因之间的那些事”）；FTC常见PAX8-PPARγ交融或RAS突变；而在PDTC和ATC中，常见TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突变[3-6]。每个亚型的突变基因齐导致细胞周期失控从而引起癌变，但其中TERT基因突变不错说是强化了失控，它抹杀了内在的朽迈断绝，为细胞取得了长生时辰。询查露馅：TERT基因突变在DTC中的发生率为10%~15%，在PDTC和ATC中为40%~45%，而在良性结节中荒废[3]。因此，TERT基因是甲状腺癌会诊和侵袭性评估弥留肿瘤标志物。

TERT基因位于染色体5p15.33上，包含16个外显子和15个内含子，编码端粒酶逆转录酶，在保捏端粒踏实、基因组完好、细胞恒久活性和肿瘤细胞无穷增殖才智等方面具有弥留作用[7]。它与端粒酶RNA组分（TERC）共同构成端粒酶，是一种看护细胞内端粒长度的弥留物资，因此，它也决定着端粒酶的活性。在平时细胞中，端粒酶活性鄙俚被严格摒弃，在大多数组织中水平很低，仅在生殖细胞和造血干细胞等少数细胞中存在并受到高度调控。而关于肿瘤细胞，朝上90％齐进展出端粒酶过度抒发，从而不错看护或延伸端粒的长度，并导致细胞的恶性增殖及长生[8]。TERT的激活主如若由于开动子区发生了基因突变，最常见的即是TERT转录肇始位点上游124bp的C228T点突变和146bp的C250T点突变。在甲状腺癌中，C228T突变较C250T更为常见，且二者相互撤销[9]。TERT开动子突变不错增多TERT的转录量，但抒发量受到ETS转录因子的调控，其中琢磨最密切的ETS转录因子是GA辘集卵白A（GABPA）和GA辘集卵白B（GABPB）。询查标明，TERT开动子突变时齐会产生新的ETS转录因子辘集位点，此时GABPA-GABPB复合物鄙俚以异质四聚体的面貌与ETS转录因子辘集位点辘集，从而促进TERT转录和端粒酶的激活，并促进肿瘤的发生发展（图3）[10]。ETS转录因子，尤其是GABPA或GABPB1，还是被建议算作肿瘤休养的新靶点。

图3 TERT基因致癌机理

01．TERT开动子突变与甲状腺癌预后

一项询查相比了93例别离是TERT开动子野生型（wt）和突变型（mt）的PTC患者的总生计期和无病生计期，成果发现mt TERT患者的总生计期和无病生计期权贵贬抑。一项来自TCGA队伍询查雷同考据了该成果。多数临床询查露馅，TERT开动子突变与晚期或进展性疾病高度琢磨，权贵影响甲状腺癌患者的预后或升天率[11]。

图4 TERT基因开动子突变与预后

02．TERT与BRAF V600E突变的协同效应

Liu等东说念主发现，转录因子FOS不错被BRAF V600E介导的MAPK信号通路磷酸化和激活，并与GABPB辘集使其抒发量增多，这将导致GABPA-GABPB复合物变成的增多，该复合物与突变的TERT开动子辘集，激活TERT。这也解说了为什么TERT开动子突变与BRAF V600E突变时时在PTC中共存的原因，且这两种突变的存在与更大的侵袭性、淋市欢和远方飘零、肿瘤晚期复发和升天率增多琢磨[12]。

图5 TERT开动子与BRAF V600E突变的致癌承接

03．TERT开动子突变与休养

图6 TERT/BRAF突变与辐射性碘休养响应之间的琢磨

TERT在肿瘤进展和预后恶化中证实着要害作用，TERT抒发和端粒酶激活或端粒酶活性贬抑的潜在临床诈欺仍然是很多肿瘤休养政策的前沿。TERT开动子突变算作甲状腺癌会诊和预后的特异性标志物，辘集BRAF V600E突变或其它遗传符号（如RAS突变），不错幸免甲状腺癌漏诊，更好地评估患者预后，教唆休养决策遴荐。

参考文件：

[1] IARC 2020年公共最新癌症背负数据.

[2] 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）

[3] 甲状腺癌基因检测与临床诈欺广东内行共鸣（2020版）

[4] 甲状腺癌RET基因检测与临床诈欺内行共鸣（2021版）

[5] 甲状腺未分化癌诊疗内行共鸣（2023版）

[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

[7] Science 2013,339,957-959.

[8] Life Sci,2020,257:118115．

[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

[12] Nat Commun 2018;9:579.

[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.

[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.

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