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是一种守护细胞内端粒长度的进犯物资 云开全站

发布日期:2024-06-07 18:08    点击次数:78

频年来,甲状腺癌的发病率包括我国在内的公共多个国度和地区呈现捏续快速高潮态势。公共年新发病例高达近60万,中国患者约占其中1/3以上(图1),女性和男性患者的比例约3:1[1]。

图1 2020年中国癌症新发病例数前十的癌症

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤,凭证肿瘤发源及分化各异,可分为分化型甲状腺癌(DTC)、髓样甲状腺癌(MTC)、低分化甲状腺癌(PDTC)和未分化甲状腺癌(ATC),其中DTC又分为乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡状甲状腺癌(FTC)(图2)[2]。肿瘤的分化进度越低,其侵袭性越高,预后越差。

图2 甲状腺癌分型及预后

不同亚型的甲状腺癌具有不同的遗传分子特征,如PTC常见BRAF基因突变(详见“甲状腺癌与BRAF基因之间的那些事”);MTC常见RET基因突变(详见“甲状腺癌与RET基因之间的那些事”);FTC常见PAX8-PPARγ交融或RAS突变;而在PDTC和ATC中,常见TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突变[3-6]。每个亚型的突变基因齐导致细胞周期失控从而引起癌变,但其中TERT基因突变不错说是强化了失控,它扼杀了内在的朽迈艰涩,为细胞获得了长生本领。推敲透露:TERT基因突变在DTC中的发生率为10%~15%,在PDTC和ATC中为40%~45%,而在良性结节中凄凉[3]。因此,TERT基因是甲状腺癌会诊和侵袭性评估进犯肿瘤标志物。

TERT基因位于染色体5p15.33上,包含16个外显子和15个内含子,编码端粒酶逆转录酶,在保捏端粒融会、基因组齐全、细胞长久活性和肿瘤细胞无尽增殖能力等方面具有进犯作用[7]。它与端粒酶RNA组分(TERC)共同构成端粒酶,是一种守护细胞内端粒长度的进犯物资,因此,它也决定着端粒酶的活性。在正常细胞中,端粒酶活性昔时被严格结束,在大多数组织中水平很低,仅在生殖细胞和造血干细胞等少数细胞中存在并受到高度调控。而关于肿瘤细胞,卓著90%齐发扬出端粒酶过度抒发,从而不错守护或蔓延端粒的长度,并导致细胞的恶性增殖及长生[8]。TERT的激活主淌若由于运转子区发生了基因突变,最常见的等于TERT转录肇端位点上游124bp的C228T点突变和146bp的C250T点突变。在甲状腺癌中,C228T突变较C250T更为常见,且二者相互摈斥[9]。TERT运转子突变不错加多TERT的转录量,但抒发量受到ETS转录因子的调控,其中联系最密切的ETS转录因子是GA谄媚卵白A(GABPA)和GA谄媚卵白B(GABPB)。推敲标明,TERT运转子突变时齐会产生新的ETS转录因子谄媚位点,此时GABPA-GABPB复合物昔时以异质四聚体的神志与ETS转录因子谄媚位点谄媚,从而促进TERT转录和端粒酶的激活,并促进肿瘤的发生发展(图3)[10]。ETS转录因子,尤其是GABPA或GABPB1,也曾被提倡手脚肿瘤诊疗的新靶点。

图3 TERT基因致癌机理

01.TERT运转子突变与甲状腺癌预后

一项推敲相比了93例辩认是TERT运转子野生型(wt)和突变型(mt)的PTC患者的总糊口期和无病糊口期,效力发现mt TERT患者的总糊口期和无病糊口期显耀镌汰。一项来自TCGA队伍推敲一样考据了该效力。多半临床推敲透露,TERT运转子突变与晚期或进展性疾病高度磋议,显耀影响甲状腺癌患者的预后或升天率[11]。

图4 TERT基因运转子突变与预后 云开全站

02.TERT与BRAF V600E突变的协同效应

Liu等东谈主发现,转录因子FOS不错被BRAF V600E介导的MAPK信号通路磷酸化和激活,并与GABPB谄媚使其抒发量加多,这将导致GABPA-GABPB复合物酿成的加多,该复合物与突变的TERT运转子谄媚,激活TERT。这也阐明了为什么TERT运转子突变与BRAF V600E突变常常在PTC中共存的原因,且这两种突变的存在与更大的侵袭性、淋谄媚和辽远滚动、肿瘤晚期复发和升天率加多磋议[12]。

图5 TERT运转子与BRAF V600E突变的致癌相助

03.TERT运转子突变与诊疗

图6 TERT/BRAF突变与辐射性碘诊疗响应之间的联系

TERT在肿瘤进展和预后恶化中阐扬着辗转作用,TERT抒发和端粒酶激活或端粒酶活性扼制的潜在临床讹诈仍然是好多肿瘤诊疗政策的前沿。TERT运转子突变手脚甲状腺癌会诊和预后的特异性标志物,谄媚BRAF V600E突变或其它遗传标记(如RAS突变),不错幸免甲状腺癌漏诊,更好地评估患者预后,提醒诊疗决策选用。

参考文件:

[1] IARC 2020年公共最新癌症职守数据.

[2] 甲状腺癌诊疗指南(2022年版)

[3] 甲状腺癌基因检测与临床讹诈广东大家共鸣(2020版)

[4] 甲状腺癌RET基因检测与临床欺哄大家共鸣(2021版)

[5] 甲状腺未分化癌诊疗大家共鸣(2023版)

[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.

[7] Science 2013,339,957-959.

[8] Life Sci,2020,257:118115.

[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.

[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.

[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).

[12] Nat Commun 2018;9:579.

[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.

[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.

[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.

[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.

[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.

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