NGS测序显现BRAF V600E突变云开

本文描画了别称患者在给与卵巢浆液性接壤性肿瘤（SBOT）养息十年后，被会诊患有转机性苗勒氏管腺癌，该腺癌佩戴BRAF V600E突变。天然BRAF突变在SBOT中很常见，但它们发生滚动或复发的概率经常较低。这种养息要领结合了激素扼制剂（阿那曲唑）和受体酪氨酸激酶扼制剂（达拉非尼和曲好意思替尼），显现出显赫且抓久的疗效。这通过通顺PET-CT的抓续反馈、无推崇生计期的延迟和血清CA125水平镌汰获取了证明。该病例证明了NGS测序在检测荒废癌症和疑似转机灶中的可干扰分子变异方面的要道作用。它为养息荒废的苗勒氏管腺癌提供了贵重的见地，并强调了靶向养息在斥逐永久养息斥逐方面的病笃性。

背 景

源自苗勒氏管组织的腺癌代表了一组异质性的妇科恶性肿瘤，包括卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌。在这些癌症中，卵巢癌的致死率名依次一，在受影响东说念主群中名依次三。无为的分子异质性加上浮泛有用的早期筛查器具导致了高圆寂率。大无数卵巢肿瘤源头于上皮，在这一组中，浆液性肿瘤是最常见的类型。浆液性肿瘤进一步分为几种亚型，包括浆液性接壤性卵巢肿瘤（SBOT）、初级别浆液性癌（LGSC）和高档别浆液性癌（HGSC）。

即使存在淋恭维受累，SBOT经常预后精采。这一肿瘤与LGSC有几个共同特征，且具有滚动后劲，可当作LGSC的前体病变。滚动为LGSC后，患者的预后较差。因此，对这些患者进行永久监测至关病笃。SBOT的共同特征之一是存在丝裂原活化卵白激酶（MAPK）通路的激活突变，最常见的是KRAS或BRAF。真理的是，BRAF突变被觉得对进一步滚动为LGSC具有保护作用。这些驱动突变可能是一把双刃剑：它们在促进细胞增殖之余，也为某些FDA批准的扼制剂提供了养息靶点。

本文报说念了一位患有浆液性接壤性卵巢肿瘤的患者，该患者在给与全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术（TAHBSO）近十年后复发为无为转机性腺癌，并伴有苗勒氏管病理学特征。该患者佩戴BRAF V600E突变，对靶向BRAF和MEK的受体酪氨酸激酶扼制剂养息（远隔为达拉非尼和曲好意思替尼）反馈极佳。

病 例

患者女，63 岁，因胸痛到急诊室就诊。患者的既往病史和手术史值得介意：2008 年确诊罹患SBOT，波及双侧卵巢；此前给与过TAHBSO和淋恭维切除术养息。据悉，患者肿瘤大小为 7.0 cm（最大尺寸），双侧卵巢、左输卵管和左上腹膜上有非侵入性促纤维化植入物（implants）。累及左、右盆腔淋恭维和主动脉旁淋恭维。右卵巢有微浸润。病理学查验显现肿瘤分化精采，TNM分期为T2cN1Mx。患者眷属史相通值得介意，患者母亲患有乳腺癌（类型不解），患者姐姐患有小叶原位癌和导管内乳头状瘤。为评估新发胸痛的原因，患者给与了腹黑病学查验，但未发现非常。胸部影像学查验显现肿瘤转机到胸壁和肺。血清CA125升高至 285 U/mL（图3B）。PET-CT扫描显现右胸膜胸壁区域以及腹部、腹膜后和盆腔淋恭维的FDG摄取非常（图1A）。鉴于可能存在恶性肿瘤，患者给与了屡次CT带领下穿刺活检。活检标本的病理学显现恶性细胞与腺癌一致，并有多个大面积钙化区域（图1D）。与患者之前的卵巢肿瘤切片比较，存在相似的组织学发现，由于标原来自苗勒氏管，因此连络东说念主员挂牵肿瘤复发和转机。肿瘤免疫组织化学染色显现PAX-8、雌激素受体、CK7和WT-1呈阳性，CK20、TTF1、napsin A和绒毛卵白呈阴性（图1E和图1F）。PAX8、ER、WT-1、CK7和CK20的组合斥逐支柱浆液性苗勒氏管肿瘤。根据病理学，会诊为“苗勒氏管腺癌”。

▲图1 影像学和组织学查验斥逐

鉴于ER阳性，患者脱手服用阿那曲唑。经过 4 个月的微细改善后，患者再次出现右侧胸腔积液。细胞学证明为腺癌（图2A）。其时的间歇性CT成像也显现病情推崇，肝脏可能出现转机（图2B）。矛盾的是，在临床和影像学疾病推崇的情况下，CA125水平短时辰内显赫下落（图3B）。

▲图2 2019年3月CT影像显现疾病推崇

▲图3 患者养息时辰线和CA125水平

患者给与了四个周期的卡铂和紫杉醇化疗，然后规复阿那曲唑养息。通过NGS对肿瘤进行分析，斥逐显现存在BRAF V600E突变、MYC和EPHB1扩增，以及CDNK2A、CDNK2B和MTP缺失。值得介意的是，p53、BRCA1和BRCA2为野生型。鉴于存在可干扰的BRAF V600E突变，患者脱手给与达拉非尼和曲好意思替尼销毁养息。后续PET-CT扫描显现，养息后 6 个月内先前非常的FDG阳性转机性胸部和肺部区域有显赫改善（图1B和图1C）。血清CA125水平在她剩余的养息经过中抓续下落（图3B）。经过 8 个月的双重扼制剂疗法养息后，由于腹黑毒性，患者转为较低剂量的达拉非尼单药养息决策。松抄本文发表时，患者仍在给与达拉非尼和阿那曲唑保管养息，莫得肿瘤推崇的迹象（图1C）。患者会诊和养息经过的时辰线如图3A所示。

讨 论

本文敷陈了一个专有的病例，该患者之前患有SBOT，十年后确诊罹患BRAF V600E突变相干苗勒氏管腺癌。患者新发腺癌与先前肿瘤的组织学有惊东说念主的相似，转机灶显现钙化增强。腺癌的开动养息包括化疗和雌激素受体扼制剂。鉴于疾病的无为推崇和位于胸膜的转机灶，未进行手术切除。NGS测序显现BRAF V600E突变，这在LGSC肿瘤亚组和其它几种癌症类型中很常见。BRAF销毁MEK扼制剂产生了导致抓续的肿瘤缓解（如PET-CT扫描所示）、抓续的无推崇生计期和血清CA125水公说念常化。该养息的得手进一步证明，应尽早进行NGS测序以笃定可干扰的分子变异，带领荒废癌症的养息。

SBOT是一种预后精采的肿瘤类型，但可能退换为初级别或高档别浆液性癌。对于该患者发生的恶性滚动门道以及BRAF V600E突变的作用仍存在疑问。本病例的一个病笃问题是，连络东说念主员无法对原始SBOT进行测序并笃定是否存在BRAF突变。讨论到患者病史以及组织病理学连络和免疫组织化学检测斥逐，2018 年被确诊为“苗勒氏腺癌”的胸壁病变很可能是 2008 年确诊SBOT开动卵巢肿瘤的转机。转机性肿瘤的复发是由于原发肿瘤的滚动，而淋恭维受累和 2008 年发现的微浸润性疾病的存在加重了这种滚动。苗勒氏管上皮癌包括一组传统上称为卵巢癌的上皮癌，并彭胀到包括来自苗勒氏管养殖器官的癌症，举例子宫和宫颈。

真理的是，骨子上一些连络标明，SBOT中BRAF突变的存在与推崇为浆液性癌的可能性镌汰相干。在一项连络中，佩戴BRAF突变的SBOT具有微乳头变异组织学减少，多为I期，输卵管内膜异位症的患病率较低的特征。BRAF突变也与请示细胞朽迈的特征相干，标明滚动风险较低。另一方面，与SBOT中的BRAF突变比较，KRAS突变更容易发生恶性滚动。本案牍例当作这些发现的病笃反例，强调了体系检测对于检测分子变异以带领养息荒废癌症的病笃性。

SBOT滚动为恶性癌的其它风险要素包括双侧卵巢疾病、微浸润、卵巢名义受累、分期较晚和侵袭性植入物。其中，本文患者之前患有双侧卵巢疾病，同期右侧卵巢存在微浸润。根据Grisham等东说念主的连络，非侵袭性植入物（implants，举例本文患者所患的植入物）会使推崇为LGSC的风险加多 15-20%。然则，莫得侵袭性植入物和其它侵袭性疾病符号物标明疾病不太会出现侵袭。该项分析还指出，LGSC患者对MEK扼制剂的反馈时常取决于MAPK情景。此外，连络东说念主员在本文患者中还发现了一些淋恭维受累，但尚未笃定是否存在更具侵袭性的疾病经过。因此，需要进一步连络以笃定这些风险要素对转机性滚动的孝敬进度，并讨论患者年齿和手术限度等其它变量的作用。因此，注意的组织病理学和分子评估对于评估风险和次第SBOT向浆液性癌的推崇至关病笃。

该患者的疗效依赖于MAPK通路的得手扼制。MAPK通路由层级摆列的信号卵白构成，是连络最为透澈的致癌信号转导通路之一，已在其它文件中获取了注意描画。病笃的是，BRAF突变的构成性抒发（constitutive expression）与几种要道转录因子的抓续激活相干，并最终与癌细胞的细胞增殖和助长加多相干。在这些突变中，V600E突变最为常见，连络也最为深远。Campos偏执共事从 2,983 个浆液性卵巢肿瘤样本中发现，总体BRAF V600E突变率为 1.7%。然则，这个子集仅包括 15 例SBOT，其中 13.3% 包含这种突变。

尽管BRAF扼制剂已显现出对多种癌症的疗效，但很多患者最终会产生耐药性，导致细胞增殖和分化失调。为了克服潜在的耐药性，除了BRAF/MEK除外，还正在探索几种针对多种MAPK卵白的组勾通为养息遴荐。最近的一项临床考试证明了将avutometinib（MEK扼制剂）和defactinib（FAK扼制剂）销毁以针对MAPK通路内的多种卵白质的后劲，并在复发性LGSC中显现出抓久的反馈。MAPK扼制剂单药疗法亦然一个病笃的临床门道。MEK扼制剂司好意思替尼（selumetinib）在复发性LGSC中提供了较好的疾病次第，支柱使用靶向养息。Gershenson等东说念主连络了曲好意思替尼与范例化疗决策的疗效相反，发现曲好意思替尼显赫改善了无推崇生计期，突显了其当作LGSC新养息范例的后劲。

最近的几份病例敷陈标明，这种BRAF/MEK组合对卵巢癌患者具有显赫的临床斥逐。此外，Hendriske偏执共事对MAPK扼制剂在LGSC中的使用进行了集结分析，发现RAF和MEK扼制剂销毁养息对V600E阳性癌症的疗效最高。然则，得手使用双重MAPK疗法养息滚动性浆液性接壤性卵巢肿瘤的具体把柄很少，本文病例是首批使用BRAF、MEK和ER扼制剂后产生抓续肿瘤反馈的患者之一。在这种专有的疾病环境中，在脱手养息三年后对靶向BRAF疗法有显赫抓续反馈是一个了不得的设立。与单独的激素或化疗等格局比较，靶向养息的得手标明这是特定患者的可行养息遴荐。

参考文件：

Manrose Singh云开, Samantha Cornwell, Ariel Shaddaie, Leah Wachsmuth, Ashwin Ragupathi, Leonidas Salichos, Sandra Nissel-Horowitz, Rajasree Roy, Maria Plummer, Dong Zhang, Bhoomi Mehrotra,A case of malignant transformation of a serous borderline ovarian tumor effectively treated with BRAF/MEK inhibitor combination,Gynecologic Oncology Reports,https://doi.org/10.1016/j.gore.2024.101417.

扼制剂苗勒氏肿瘤达拉非尼患者发布于：江苏省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间奇迹。